Идентифицированы мутации, которые служат причиной редкого расстройства костного мозга

Ученым удалось пролить свет на вопрос, на протяжении долгих лет волнующий медицинское сообщество: какие мутации ответственны за наследственное расстройство костного мозга. Ответ может позволить некоторым детям избежать риска и затрат на трансплантацию костного мозга, которая является общепринятым методом лечения лейкемии и заболеваний костного мозга.

Мутации зародышевых линий SAMD9 и SAMD9L вызывают спектр многосистемных нарушений, которые имеют значительно повышенный риск развития миелоидных злокачественных опухолей с соматической моносомой 7. Исследования выявили такие мутации зародышевой линии SAMD9 у дополнительных пациентов с синдромом MIRAGE, а также мутации SAMD9L у пациентов с синдромом атаксии с панцитопенией и у других детей с Mo7, миелодиспластическими синдромами (myelodysplastic syndromes - MDS), апластической анемией и/или неврологическими аномалиями костного мозга.

Многочисленная группа ученых из нескольких учреждений, в сотрудничестве со своими коллегами из Детской исследовательской больнице Св. Иуды (St. Jude Children's Research Hospital; Мемфис, штат Теннесси, США), проанализировала образцы крови от 16 братьев и сестер в 5 семьях, пострадавших от редкого расстройства костного мозга, синдрома MDS и лейкемии с моносомой 7, который также называется синдромом семейной моносомы 7 (familial monosomy 7 syndrome). У 3 из 16 братьев и сестер развился острый миелоидный лейкоз (acute myeloid leukemia - AML), и они умерли от этой болезни или связанных с ней осложнений. У двух других братьев и сестер был диагностирован MDS – расстройство, характеризующееся числом нормальных клеток крови ниже среднего уровня. Симптомы включают анемию, инфекции, кровотечение и повышенный риск развития AML.

ДНК, выделенная у пациентов, была проанализирована с использованием массивов Affymetrix SNP 6.0. Данные массива SNP были проанализированы с использованием программного обеспечения dChip. Панель для целевого секвенирования с использованием платформы HaloPlex была разработана для опроса 56 генов, которые периодически мутировали при миелоидных расстройствах. Оба SAMD9 и SAMD9L были секвенированы по меньшей мере в одном образце от каждого человека (родителей, братьев и сестер) путем амплификации примерно 1,5 т.н. областей (3/ген) с более чем 50 перекрывающимися основаниями с использованием набора реагентов MiSeq nano на 500 циклов.

В этих семьях молекулярный анализ выявил четыре мутации зародышевой линии SAMD9L и одну мутацию SAMD9. У затронутых людей было очень изменчивое клиническое течение болезни, которое варьировалось от легких и переходных изменений с нарушением формирования клеток в костном мозге до быстрого прогрессирования MDS или AML с моносомой 7. Глубокое секвенирование демонстрировало избирательное воздействие, способствующее разрастанию клонов, которые либо потеряли мутантный аллель, либо приобрели обратные мутации. У 3 из 5 семей, по всей видимости, здоровый родитель также нес мутацию. Мутации зародышевой линии обнаруживаются в ДНК каждой клетки и обычно наследуются.

Доктор медицины Джеффри М. Клко (Jeffery M. Klco), доктор философии, автор исследования, сказал: "Удивительно, что последствия этих мутаций для здоровья сильно варьировались по причинам, которые еще предстоит определить, но результаты уже влияют на то, как мы можем лечить этих пациентов. Спонтанное выздоровление у некоторых детей с мутациями зародышевой линии предполагает, что некоторые пациенты с мутациями SAMD9 и SAMD9L, которые ранее считались кандидатами на трансплантацию костного мозга, могут самостоятельно восстанавливать гематологические функции". Исследование было опубликовано 25 июля 2018 года в журнале JCI Insight.

Ссылки по теме:
Детская исследовательская больница Св. Иуды