Белковая подпись влияет на исход при метастатической меланоме

Клинические результаты метастатической меланомы при применении антител ниволумаба и пембролизумаба, действующих против PD-1 (белок запрограммированной смерти клетки 1), привели к клинически и статистически значимым улучшениям в беспрогрессивной и общей выживаемости, по сравнению с альтернативными методами терапии первой и второй линии.

Три теста экспрессии лиганда белка запрограммированной смерти клетки 1 (PD-L1) посредством иммуногистохимии одобрены для принятия решений по лечению рака мочевого пузыря и немелкоклеточного рака легкого, а также меланомы с различными анализами с использованием различных порогов скрининга на положительный результат PD-L1, однако в данный момент существует недостаточная стандартизация.

Команда ученых, возглавляемая сотрудниками Центра рака Перлмуттер (Perlmutter Cancer Center; Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США), получила предварительно обработанную сыворотку от 119 отобранных пациентов с меланомой, участвующих в исследовании ниволумаба с мультипептидной вакциной или без нее, и от пациентов, получавших пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб или вместе ниволумаб и ипилимумаб. Спектры были получены с использованием времяпролётной масс-спектрометрии с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией (MALDI-TOF). Эти данные в сочетании с клиническими данными выявили пациентов с лучшими или худшими результатами. Тест был применен к пяти независимым пациентам.

Образцы обрабатывались с использованием стандартизованных рабочих процедур, и команда использовала метод масс-спектрометрии Deep MALDI на масс-спектрометре SimulToF для получения воспроизводимых масс-спектров из небольших количеств сыворотки, показывающих пики из более высокого диапазона распространения, чем это было возможно ранее, путем экспонирования образцов 400 000 импульсами лазера MALDI, по сравнению с несколькими тысячами, используемыми стандартно. Для этого анализа был применен дополнительный независимый справочный набор из 49 образцов сыворотки с данными соответствующей масс-спектрометрии и данными экспрессии белка из панели из 1,129 белков, измеренных SomaLogic.

Ученые обнаружили, что подпись, состоящая из 209 белков или пептидов, была связана с беспрогрессивной и общей выживаемостью в множественном анализе. Производительность тестирования среди проверочных когорт соответствовала результатам разрабатываемого набора. Объединенный анализ, стратифицированный по набору, продемонстрировал значительно лучшую общую выживаемость для "чувствительных" пациентов по отношению к "резистентным". Тест также был связан с выживаемостью в когорте пациентов, получавших ипилимумаб. Обнаружено, что классификация испытаний связана с острофазовыми агентами, комплементами и путями заживления ран.

Доктор философии Хайнрих Родер (Heinrich Roder), главный технический директор Biodesix, сказал: "Адаптация анализа представленности групп генов к данным о белках позволила идентифицировать биологические процессы, связанные с классификациями тестов. Информация, полученная из анализа обогащения белка, может помочь разработать методы лечения, преодолевающие первичную анти-PD-1-резистентность, путем добавления ингибирования активации комплемента, подавления заживления ран или подавления модуляции путей острой фазы методом блокирования IL6 и IL1. Эти данные могут указывать на то, что аналогичные механизмы резистентности могут работать в других типах опухолей и увеличивать вероятность того, что Biodesix сможет разработать тесты не только для меланомы". Исследование было опубликовано 5 декабря 2017 года в журнале Cancer Immunology Research.

Ссылки по теме:
Центра рака Perlmutter