Успешное лечение энтерита выполнено благодаря недавно открытой мутации гена

 Исследователи сообщают об успешном лечении взрослого пациента с тяжелой формой хронического аутоиммунного энтерита с помощью препарата ведолизумаб, направленного на воздействие функции Т-клеток на мутацию, выявленную у пациента в гене CTLA-4. Ведолизумаб также может помочь больным раком кожи с энтеритом, возникшим вследствие лечения препаратом ипилимумаб.

К настоящему времени выявлено более 300 различных наследственных иммунодефицитов. Однако поскольку генетические иммунодефициты редко встречаются, они часто остаются незамеченными или обнаруживаются слишком поздно для эффективного лечения.

Группа ученых под руководством Майка Рехера (Mike Recher), профессора Базельского университета (Базель, Швейцария) и Университетской клиники Базеля, обнаружили мутации гена CTLA-4 и тот факт, что направленная терапия ведолизумабом может успешно лечить пациента. Пациент имел редкую мутацию в белке CTLA-4, обнаруженном на поверхности Т-клеток. Как правило, этот белок предотвращает атаки иммунных клеток на собственное тело пациента. Однако мутация вызвала аутоиммунную реакцию, при которой Т-клетки атаковали клетки кишечника пациента, вызвав хроническое воспаление, которое привело к тому, что пациент страдал от тяжелой диареи и потери веса.

Сначала эти необычные симптомы привели к тому, что клиника кантона Граубюнден направила пациента в специальную клинику, специализирующуюся на проблемах иммунодефицита, при Университетской клинике Базеля, где иммунологические исследования позволили предположить генетически детерминированную дисрегуляцию иммунной системы. Была обнаружена новая мутация гена CTLA-4, после чего последовал анализ всего генома в Университетской клинике Цюриха. Дальнейшие исследования показали, что мутация вызывает снижение функции CTLA-4, что приводит к увеличению проникновения в слизистую оболочку кишечника к Т-клеток и, следовательно, к хронической диарее.

Работая с кафедрой гастроэнтерологии, врачи сделали выбор в пользу терапии, которая использует новый препарат из группы моноклональных антител для предотвращения проникновения Т-клеток в слизистую оболочку кишечника. Этот препарат, ведолизумаб, блокирует особые молекулы адгезии на поверхности Т-клетки и, таким образом, ингибирует иммунные клетки от их связывания с рецепторами, присутствующими в кишечнике, предотвращая проникновение Т-клеток в кровеносные сосуды тканей кишечника. Эта процедура привела к желаемому результату: после 3-х месяцев хроническая диарея пациента полностью прекратилось.

Кроме того, были сделаны предположения, что ингибирование CTLA-4 может использоваться терапевтически для предотвращения диареи у пациентов с другими заболеваниями, например при лечении меланомы препаратом ипилимумаб, механизм действия которого схож с мутацией CTLA-4 в том смысле, что Т-клетки больше не тормозятся должным образом и могут более эффективно атаковать злокачественные раковые клетки кожи. Одним из побочных эффектов ипилимумаба является аутоиммунное воспаление кишечного тракта - аналогично тому, которое вызвано мутацией CTLA 4. Вполне возможно, что пациенты с меланомой, страдающие от тяжелой диареи из-за ипилимумаба, получат пользу от этого нового подхода, что открыло бы новые терапевтические возможности для ведолизумаба.

Этот случай демонстрирует важность точной диагностики молекулярных причин болезни для обеспечения целенаправленного, персонализированного лечения. "Для того чтобы расширить наши знания в этих областях, врачи в клиниках и районных больницах должны быть внимательными к необычным клиническим проявлениям заболевания и направлять таких пациентов в специализированные больницы высших учебных заведений для дальнейшей оценки, — говорит профессор Рехер. — Мы также нуждаемся в клинических университетских центрах, которые тесно связаны с научно-исследовательскими лабораториями".

Исследование, проведенное Наварини А.А. (Navarini AA) и др., было опубликовано онлайн 28 ноября 2016 г., в журнале Journal of Allergy and Clinical Immunology.

Ссылки по теме:
University of Basel