Генетические исследования выявляют нарушения развития у детей

 Самое масштабное генетическое исследование детей с ранее не диагностированными редкими нарушениями развития из когда-либо проводившихся выявило 14 новых нарушений развития. Исследование также обеспечило диагнозы редких состояний для более чем тысячи детей и их семей.

Существует более 1000 распознанных генетических причин, однако многие частные нарушения развития настолько редки, что их генетические причины неизвестны. Каждый год рождаются тысячи детей, которые не могут нормально развиваться из-за ошибок в наборе генов, и это может приводить к таким состояниям, как умственная отсталость, эпилепсия, аутизм или пороки сердца.


Многочисленная группа ученых в сотрудничестве с Wellcome Trust Sanger Institute секвенировала экзомы 4293 семей с лицами, у которых выявлены отклонения в развитии, и провела мета-анализ этих данных с данными других 3287 человек с подобными расстройствами. Команда сфокусировалась на спонтанных новых мутациях, которые возникают, когда ДНК передается от родителей к детям. Состояния детей были клинически оценены, и команда объединила результаты, чтобы сопоставить детей с аналогичными нарушениями для постановки диагноза.

Образцы слюны для всей семьи и образцы ДНК, экстрагированные из крови, для пробандов были собраны, обработаны и прошли контроль качества. Геномная ДНК была фрагментирована до среднего размера в 150 пар нуклеотидов (base pairs, bp), а ДНК-библиотека была создана с использованием установленных Illumina протоколов спаренных концевых фрагментов. Адаптер-лигированные библиотеки были амплифицированы и индексированы с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Часть каждой библиотеки использовалась для создания эквимолярного пула (equimolar pool), содержащего восемь индексированных библиотек. Обогащенные библиотеки были проанализированы с помощью парноконцевого секвенирования 75 пар оснований (75-base paired-end sequencing).

Ученые показали, что наиболее важными факторами, влияющими на диагностическую значимость повреждения новыми мутациями (de novo mutations, DNMs), являются пол пострадавшего человека, родство их родителей, независимо от того, страдают ли от нарушений близкие родственники, и возраст родителей. Они идентифицировали 94 гена с большим количеством повреждающих DNMs, в том числе 14, которым ранее не хватало убедительных доказательств причастности к нарушениям развития. Они также характеризуются фенотипическим разнообразием среди этих нарушений. Было подсчитано, что 42% их когорты несет патогенные DNMs в кодирующих последовательностях; примерно половина из этих DNMs нарушают функции генов и остаточный результат в измененной функции белка.

Джереми МакРей (Jeremy McRae), доктор философии, первый автор исследования, говорит: "Каждое из этих нарушений является невероятно редким, поэтому в данном исследовании для установления диагноза решающее значение имело большое количество пациентов. Личный врач может наблюдать только один случай, но, сотрудничая с сотнями работников Государственной службы здравоохранения (NHS) и исследователями, мы смогли сопоставить воедино данные о детях из клиник со всех Британских островов. Это позволило команде подобрать детей с аналогичными нарушениями в рамках проекта и обеспечить для них постановку диагнозов". Исследование было опубликовано 25 января 2017 года в журнале Nature.