Мутации в малых субклонах приводят к рецидиву лейкемии после химиотерапии

Исследователи рака произвели мониторинг изменений в геномной композиции клеток острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) на всех этапах прогрессирования рака, чтобы определить, почему некоторые клетки после процедуры химиотерапии размножились и в конечном итоге привели к смерти пациента.

ОЛЛ является ведущей причиной смерти от рака у детей, при этом 15% всех больных имеют рецидив с плохим прогнозом для выживания. Тем не менее генетическая гетерогенность и клональная эволюция во время прогрессирования заболевания понятны не до конца.


Исследователи из St. Jude Children's Research Hospital (Мемфис, штат Теннесси, США) использовали фундаментальную технологию секвенирования всего экзома (которая определяет последовательность экзонов ДНК, или кодирующих белок участков, работая с десятками тысяч генов одновременно), чтобы описать клональную архитектуру и эволюцию 20 педиатрических острых случаев В-лимфобластной лейкемии от постановки диагноза до рецидива.

Научные сотрудники сообщили, что разнообразие клонов было сопоставимо при диагностике и рецидиве и что выживаемость клонов от постановки диагноза до рецидива не была связана с мутационной нагрузкой. Шесть путей часто мутировали, при этом мутации NT5C2, CREBBP, WHSC1, TP53, USH2A, NRAS и IKZF1 умножились при рецидиве.

Половина случаев лейкемии имела несколько субклональных мутаций в пути или в гене на момент постановки диагноза, но в основном только один, как правило, незначительный клон, сохранившийся после терапии, приобретал дополнительные мутации и становился клоном-основателем рецидива. Специфические для рецидива мутации в NT5C2 были найдены в девяти случаях, причем мутации в четырех случаях находились в потомках клона-основателя рецидивов.

"Это открытие было интересно, потому что многие думают, что клон, который имеет большинство мутаций, скорее всего перенесет терапию и станет развиваться, но это, по всей видимости, не так, — говорит старший автор исследования доктор Джингуи Чжан (Jinghui Zhang), профессор вычислительной биологии в St. Jude Children's Research Hospital. — Когда мы анализируем уровень минимальной остаточной болезни при мониторинге ремиссии у пациентов, мы должны не только обращать внимание на мутации преобладающего клона. Мы также должны отслеживать, какие мутации существуют в малых субклонах".

Исследование было опубликовано 19 марта 2015 года в интернет-издании журнала Nature Communications.


Ссылки по теме:
St. Jude Children's Research Hospital