Мутация гена титина повышает риск сердечной недостаточности

 Исследователи обнаружили, что укороченные генетические варианты в гене белка титина, которые предположительно оказывали влияние только на пациентов с дилатационной кардиомиопатией, также отрицательно влияют на функцию сердца у здоровых людей, подвергая их повышенному риску в условиях стресса.

Результаты многонационального исследования ученых из Сингапура, Великобритании и Германии могут помочь понять давно наблюдаемый парадокс: многие люди имеют эту мутацию без ощутимого эффекта. Ключевым моментом, как теперь предполагает команда, является то, что сердца таких людей могут быть обречены на возникновение недостаточности в будущем, если они страдают также от второго сопутствующего состояния, будь то генетический или экологический стресс.


Исследование проводилось под руководством Национального кардиологического центра Сингапура (National Heart Centre Singapore) в сотрудничестве с медицинской школой Duke-NUS, Советом по медицинским исследованиям (Medical Research Council, MRC) при Clinical Sciences Centre, Имперским колледжем Лондона и Центром молекулярной медицины им. Макса Дельбрюка в Ассоциации Гельмгольца (Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association, MDC).

"Теперь мы знаем, что сердце здорового человека с мутацией гена титина существует в компенсированном состоянии и что главная насосная камера сердца немного больше. Наш следующий шаг должен выявить специфические генетические факторы или экологические триггеры, такие как алкоголь или вирусная инфекция, которые могут привести некоторых люди с мутацией титина к повышенному риску сердечной недостаточности", — говорит старший соавтор профессор Стюарт Кук (Stuart Cook), сотрудник академического медицинского центра Sing Health Duke-NUS.

Д-р Антонио де Марвао (Antonio de Marvao), преподаватель клинических дисциплин в Имперском колледже в Лондоне (Лондон, Великобритания) и MRC, добавляет: “Наша предыдущая работа показала, что мутации в гене титина очень распространены у людей с диагнозом сердечной недостаточности. Около 1% населения в целом также имеет эти мутации, но до сих пор не было известно, является ли это «тихими» изменениями генов или изменениями, которые могут негативно повлиять на сердце. Используя передовую МРТ-технологию для исследования сердца, мы создали очень подробные трехмерные виртуальные сердца на основе сканированных изображений 1409 здоровых взрослых. Мы обнаружили, что у пациентов с мутациями увеличено сердце, и паттерн визуализации аналогичен тому, который наблюдается у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти данные могут повлиять на 35 миллионов людей по всему миру. В дальнейшей работе мы будем исследовать, действительно ли функция сердца наших добровольцев ухудшается, с помощью МРТ-сканирования в процессе выполнения ими упражнений на велосипеде".

Д-р Джеймс Уэр (James Ware), старший преподаватель клинических дисциплин в Имперском колледже Лондона и MRC, говорит: "В отношении пациентов с дилатационной кардиомиопатией данное исследование улучшило наше понимание болезни, выявило возможные новые цели для лекарств и других новых методов лечения, а главное – улучшило нашу способность уверенно диагностировать состояние с помощью генетических тестов. Эта работа потребовала тесного совместного подхода с участием многих учреждений, вовлеченных в сбор генетических данных от десятков тысяч людей. Тот факт, что мутации титина затрагивают сердца многих в другом отношении здоровых людей во всем мире и потенциально повышают риск развития сердечной недостаточности, ставит аналогичные острые вопросы, например почему некоторые люди с такими мутациями воде бы достаточно хорошо себя чувствуют в долгосрочной перспективе, в то время как другие нет. К счастью, мы находимся в удобной позиции, позволяющей рассматривать эти вопросы с множества разных сторон, путем анализа агрегированных генетических и клинических данных из сети сотрудничающих подразделений по всему миру".

Исследователи изучили влияние мутаций гена титина у 2495 пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Они также сгенерировали две крысиные модели, чтобы понять влияние этих мутаций на молекулярном уровне и на сердечную функцию. Кроме того, были проведены кардиотесты секвенирования генов на 1409 здоровых добровольцах, в сочетании с 2D и 3D сердечной магнитно-резонансной томографией (МРТ), которая дала информацию с высоким разрешением о размере и форме сердца у испытуемых. Собранные данные дали основные новые идеи, позволяющие лучше понять варианты, которые представляют собой наиболее часто встречающуюся генетическую причину дилатационной кардиомиопатии, все еще широко распространенную среди населения в целом.

Первый автор, профессор Себастьян Шефер (Sebastian Schäfer), сотрудник Национального кардиологичесикого центра Сингапура (National Heart Centre Singapore), объясняет: "Мы могли бы напрямую показать влияние мутаций на выработку белка титина, который оказывает влияние на сердце. Даже при том, что сердце кажется изначально здоровым, оно реагирует на этот генетический стресс на многих уровнях, таких как изменения его экспрессии генов и источника энергии. Сердце может компенсировать, и его функция остается нормальной, пока не будет иметь место дополнительный стресс-фактор. Это происходит в случае сердечной недостаточности, так как оно больше не обладает способностью реагировать таким же образом, как здоровое сердце".

Второй старший автор, профессор Норберт Хюбнер (Norbert Hübner), сотрудник Центра им. Макса Дельбрюка, добавляет: "С помощью различных геномных подходов мы показали, что РНК, которая производится из имеющегося аллеля титина, который несет мутацию, деградирует в клетках сердца. Это привело к важным выводам о том, как работают эти мутации титина".

В настоящее время пациенты с наследственными состояниями сердца могут пройти сердечный генетический тест для скрининга 174 генов в 17 таких состояниях для постановки диагноза и, таким образом, для назначения эффективного лечения.

Исследование, проведенное С. Шефером, А. Марвао и др., было опубликовано онлайн 21 ноября 2016 года в журнале Nature Genetics.

Ссылки по теме:
Imperial College London