Ген, отвечающий за развитие сосудов, помогает защититься от поражений после инсульта

Используя технологию генной инженерии CRISPR и генетически модифицированных мышей, ученые обнаружили, что “ген коллатеральных сосудов”, Rabep2, защищает организм от ущерба, нанесенного инсультом. Варианты человеческой версии гена могут помочь объяснить, почему люди так сильно различаются по своей способности выживать после закупорки артерии.

Открытие, сделанное исследователями из школы медицины при системе здравоохранения Университета Северной Каролины (University of North Carolina Health Care System’s, Чапел-Хилл, штат Северная Каролина, США), обеспечивает ключевую информацию для понимания, почему некоторые люди испытывают относительно небольшой ущерб от инсультов или сердечных приступов, несмотря на серьезную закупорку артерий. Когда артерия блокируется, повреждение тканей зачастую ограничено, поскольку эти ткани продолжают подпитываться особыми коллатеральными сосудами, которые соединяют ткани с другими артериями. Тем не менее по причинам, которые не были изучены, количество, размер этих коллатеральных сосудов и, таким образом, предоставляемая ими защита могут сильно отличаться у различных людей.


В новом исследовании предполагается, что ген Rabep2 является одной из основных причин этого изменения в формировании коллатерального сосуда. Исследовательская группа во главе с Джеймсом Фабером (James Faber), доктором философии, профессором школы медицины в Университете Северной Каролины, показала, что варианты этого гена ответственны за большинство различий в коллатеральной сосудистой сети у лабораторных мышей. Человеческая версия Rabep2 может иметь аналогичную функцию.

Ученые надеются, что в один прекрасный день врачи смогут использовать простой анализ крови, чтобы выявлять варианты человеческой формы гена, и это сможет врачам быстро определять количество коллатеральных сосудов у пациентов, которые испытывают сердечные приступы, инсульты, болезни периферических артерий и окклюзионные нарушения в других тканях.

"Тот факт, имеют пациенты хорошие или плохие коллатерали, сильно влияет на серьезность повреждения тканей после окклюзии и влияет на решения врачей относительно того, лечить ли пациентов или назначать профилактические меры”, — говорит профессор Фабер. В принципе результаты могут также помочь привести к терапии, которая будет стимулировать формирование большего числа коллатеральных сосудов у здоровых людей для уменьшения тяжести повреждения тканей в случае будущей закупорки артерий, а также у людей, у которых уже есть закупорки, тем самым уменьшая ущерб и улучшая восстановление.

Ранее профессор Фабер и его коллеги начинали поиск ответственных за это генетических факторов, сосредоточив внимание на коллатеральных сосудах головного мозга, изображение которых получить легче, чем в других тканях. К 2014 году они сузили поиск до небольшой области на мышиной хромосоме 7, вариация которой отвечает почти за все различия в развитии коллатеральных сосудов и повреждениях тканей в головном мозге, задних конечностях и других исследованных ими тканях.
В новом исследовании ученые намереваются идентифицировать конкретный ген в этой области, который мог бы объяснить различия в развитии коллатеральных сосудов. Начиная с 28 белок-кодирующих генов в исследуемой области, они сузили фокус до Rabep2, так как ранее был обнаружен вариант Rabep2 в линиях мышей с низкой коллатеральной протяженностью, в то время как линии с большой коллатеральной протяженностью имели нормальный Rabep2.

Вариант отличается от нормального гена только одним нуклеотидом на участке, по предположениям, нарушающем работу продуцируемого Rabep2 белка. Используя новую технологию генной инженерии CRISPR, команда протестировала действие этого варианта Rabep2 путем замены нормального гена в мышиной линии с высокой коллатеральностью на вариант гена с подозрением на дефектный. Результат: у мышей образовывалось гораздо меньше коллатералей в процессе развития и имел место гораздо больший ущерб от инсульта у взрослых особей. И это изменение стало более существенным, когда ген Rabep2 был удален полностью.

И наоборот, замена дефектного гена вариантом с нормальным геном у мышей из линии с низкой коллатеральностью инициировала развитие обширной коллатеральной сосудистой сети, присутствующей у линии с высокой коллатеральностью. Эти благотворно "отредактированные" мыши показали гораздо большую устойчивость к повреждениям от инсульта.

"Мы, как правило, берем мышей из линии, которая обычно показывает очень большую площадь повреждения тканей после артериальной непроходимости в головном мозге, и посредством “редактирования” этого одного гена создаем мышей, которые испытывают гораздо меньший ущерб после окклюзии на том же самом месте", — говорит профессор Фабер.

Команда уже начала исследования на пациентах с инсультом, чтобы проверить на причастность варианты Rabep2 и других родственных генов.
Исследование, проведенное Lucitti JL и соавторами, было опубликовано 3 ноября 2016 в журнале Stroke.

Ссылки по теме:
University of North Carolina Health Care System