Секвенирование экзома неэффективно охватывает определенные группы генов

Клинический диагноз может быть поставлен с использованием секвенирования экзома, однако может регулярно оставаться нераспознанным, поскольку возникает высокое относительное число ложно негативных заключений при использовании существующих комплектов для секвенирования.

Экзом – это последовательность генов ДНК, которые транслированы в белки, и эти некодирующие области белка содержат большинство известных в настоящее время генетических мутаций, вызывающих болезнь. Однозначно необходимо сообщать о мутациях 56-ти определенных генов, имеющих известное клиническое значение, даже когда они носят эпизодический характер при текущем заболевании пациента.


Ученые из Университета Томаса Джефферсона (Филадельфия, штат Пенсильвания, США) проанализировали серии данных 44-х экзомов из четырех различных тест-систем, которые показали, что пропустили высокий процент клинически важных областей в 56-ти генах. Американский колледж медицинской генетики и геномики (ACMG; Бетесда, штат Мэриленд, США) рекомендовал сообщать пациентам об эпизодических генетических данных исследования, имеющих клинически практическую ценность, в ходе выполнения клинического тестирования экзома.

В общей сложности 17774 вызывающих болезнь аллели гена аннотированы в базе данных генных мутаций человека для 56 генов, упомянутых в рекомендациях ACMG. Ученые исследовали охват серий данных экзомов на наличие участков, где могут встречаться 17774 аллели гена, вызывающих болезнь. Хотя серии данных экзомов сопоставимы по качеству с другими опубликованными клиническими и научно-исследовательскими сериями данных экзомов, охват вызывающих болезнь участков был очень разнородным и часто недостаточным.

В ходе исследования было также установлено, что серии данных экзомов, составленные из недостаточного числа данных о последовательностях, меньше чем шесть миллиардов пар нуклеотидов, были намного хуже, чем серии данных, которые были составлены из большего количества данных о последовательностях с более чем десятью миллиардами пар нуклеотидов. Это открытие согласуется с предыдущими исследованиями, показывая, что методы секвенирования экзома не имеют линейной зависимости между составленной последовательностью и охватом нуклеотидов. На самом деле минимальный порог данных о последовательностях необходимо обеспечить прежде, чем оптимальный охват нуклеотидов будет получен.

Эрик Р. Лондин (Eric R. Londin), доктор философии, старший автор исследования, сказал: “По крайней мере один ген в каждом методе секвенирования экзома пропускал больше чем 40% вызывающих болезнь аллелей, и мы определили, что хуже всего работающий метод пропустил более 90% таких аллелей в 4-х из этих 56-ти генов. Существующее соглашение и нормативные рекомендации не регламентируют минимальные требования к данным для клинических тестов экзома. Результат заключается в том, что когда модификация, являющаяся причиной заболевания, не может быть идентифицирована, это не обязательно означает, что она не присутствует, скорее это может быть связано с техническим аспектом используемой технологии секвенирования экзома”. Исследование было представлено на ежегодной конференции Европейского общества по генетике человека, проводимой 31 мая – 3 июня 2014 года в Милане (Италия).

Ссылки по теме:
Thomas Jefferson University
The American College of Medical Genetics and Genomics