Найден дуплицированный ген, являющийся причиной широко распространенной челюстно-лицевой аномалии

Выяснена генетическая причина патологии лица, известной как гемифациальная микросомия (hemifacial microsomia - HFM), или синдром Гольденхара (окуло-аурикуло-вертебральная дисплазия), второй по распространенности челюстно-лицевой аномалии после расщепленной губы (заячья губа) и неба (волчья пасть).

В то время как в большинстве случаев заболевание HFM встречается у отдельных людей, приблизительно от 2 до 10% случаев носят наследственный характер и проявляются больше, чем в одном поколении, подтверждая участие генетических факторов риска, которые могут быть идентифицированы секвенированием полной последовательности экзома.

Команда ученых во главе с коллегами из Института биомедицинских исследований Уайтхеда (Кембридж, штат Массачусетс, США) провела систематический анализ для определения этиологических разновидностей HFM и повышения значимости исследования, которое они направили на изучение многодетной семьи, страдающей многочисленными заболеваниями. Команда ученых проанализировала геномы пятилетней девочки наряду с геномами ее матери, бабушки и двоюродного брата – у всех них проявлялись признаки HFM. Позже к результатам исследования была добавлена генетическая информация от бабушкиного кузена русского происхождения, проживающего на территории Филадельфии.

ДНК была получена исследователями из собранной цельной крови в поиске точечной мутации, но ни у одного из пяти участников исследования не было обнаружено присутствие данной мутации. Затем они искали повторяющиеся участки генома. У всех участников исследования была обнаружена дополнительная копия одного парного фрагмента 14-ой хромосомы размером 1,3 мегабазы и повторяющиеся участки такой же длины, часто являющиеся губительными для здоровья.

В структуре этого большого фрагмента ДНК они идентифицировали восемь генов-кандидатов, которые могли вызвать тип HFM, передающийся по наследству в этой семье. После этого исследователи использовали два алгоритма, чтобы сравнить молекулярные портреты восьми вышеназванных генов с другими генами, которые, как известно, были ответственны за различные врожденные пороки лица с характерными признаками, подобными HFM. Ген orthodenticle homeobox 2 (OTX2) появлялся чаще семи других генов-кандидатов, оказывающих влияние на развитие заболевания, а также он определяет генетический код транскрипционного фактора.

Авторы пришли к заключению, что установление гена, являющегося причиной возникновения HFM, может способствовать стратификации случаев, основанных на молекулярной патологии, поможет руководить лечебной работой, даст возможность предлагать альтернативные варианты репродукции семьям, которые несут дупликацию гена OTX2, и упростит установление окончательного диагноза вместо неверно поставленного на данный момент времени. Важно отметить, что участие OTX2 в описываемом дефекте может улучшить понимание основных молекулярных процессов, которые лежат в основе нормального и патологического черепно-лицевого развития. Ученые советуют практикующим врачам принять к сведению возможности повышенного риска возникновения медуллобластомы в случаях HFM с удвоением OTX2. Исследование было опубликовано 9 мая 2014 года в журнале Public Library of Science ONE.

Ссылки по теме:
Whitehead Institute for Biomedical Research