Установлено, что редкое наследственное аутоиммунное заболевание имеет форму, распространенную на более высоком уровне

Исследователи обнаружили, что мутации одной аллели в гене, который вызывает аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа с аутосомно-рецессивным типом наследования (autoimmune polyendocrine syndrome type-1, или APS-1), могут вызвать менее серьезное, но более распространенное заболевание. Результаты могут помочь обнаружить, диагностировать и лечить целый ряд аутоиммунных заболеваний.

Аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа, вызванный рецессивной (в двух аллелях) мутацией в гене аутоиммунного регулятора (AIRE – AutoImmune Regulator gene), ответственном за развитие данного синдрома, представляет собой совокупность медицинских проблем – от разрушительного воздействия на многочисленные ткани и органы до хронических инфекций. Согласно новому исследованию, проведенному под руководством доктора Якуба Абрэмсона (Jakub Abramson) из Института имени Вейцмана (Реховот, Израиль) и доктора Эиштайна С. Хюзбая (Eystein S. Husebye) из Бергенского университета (Берген, Норвегия), APS-1 считался чрезвычайно редким, однако в настоящее время возникает менее серьезная форма, которая поражает по крайней мере каждого 1000-го человека. Полученные ими результаты дают основание предполагать, что целый ряд аутоиммунных нарушений может быть связан с мутациями в гене AIRE.


Ген AIRE обычно предотвращает аутоиммунные атаки путем контроля подготовки иммуноцитов. AIRE экспрессируется почти исключительно в тимусе, где Т-лимфоциты проходят “начальную подготовку”, прежде чем будут выделены в кровоток с целью осуществления защиты. В тимусе AIRE функционирует в медуллярных эпителиальных клетках, которые выступают в роли “экзаменаторов”, проверяя, чтобы выделенные Т-лимфоциты не реагировали на собственные антигены. Медуллярные эпителиальные клетки тимуса создают полную геномную библиотеку экспрессируемых последовательностей собственных антигенов и тестируют Т-лимфоциты на их ответные действия; Т-лимфоциты, которые атакуют собственные антигены, уничтожаются в тимусе. AIRE регулирует экспрессию тысяч генов собственных антигенов в тимусе. В другом недавно проведенном исследовании (Nature Immunology) группа доктора Абрэмсона обнаружила, что сам AIRE регулируется SIRT1, который присутствует на исключительно высоких уровнях в медуллярных эпителиальных клетках тимуса и сохраняет AIRE активированным.

На основании существующих на данный момент научных знаний в области медицины предполагается, что клинические симптомы будут возникать, только если обе аллели AIRE не выполняют свои функции. Доктор Абрэмсон и доктор Хюзбай подвергли сомнению эту распространенную точку зрения и обнаружили, что даже мутация в одной аллели может нарушить функцию и вызвать подавление аутоиммунитета. Белки AIRE связывают друг друга, формируя активный комплекс. Определенной мутации в одной копии достаточно, чтобы разрушить функционирование всего комплекса по доминантному типу.

Исследование явилось результатом необычного клинического наблюдения в лаборатории доктора Хюзбая, где пациент имел аутоиммунный синдром, наводящий на мысль о рецессивной мутации AIRE, но, как было показано, мутация произошла только в одной аллели. Среди детей пациента те, которые оказались носителями мутации в одной аллели, также заболели аутоиммунным нарушением, но оно имело более легкую форму и не соответствовало признакам синдрома, наследуемого по аутосомно-рецессивному типу. Доктор Абрэмсон и доктор Хюзбай выдвинули гипотезу, что такие доминантные мутации AIRE могут быть частой причиной аутоиммунных нарушений. Эти две исследовательские группы выполнили лабораторные эксперименты и изучили клинические данные семей в Норвегии, Финляндии и России, которые страдали различными формами аутоиммунных реакций. Они определили, что многие из них, кто имел мутации в одной аллели AIRE, были диагностированы с различными аутоиммунными нарушениями.

“Нарушение функции AIRE по доминантному типу могло бы объяснить механизм многих аутоиммунных заболеваний”, — сказал доктор Абрэмсон. Дальнейшее исследование показало, что только мутации в определенных сайтах гена AIRE обеспечивают доминирование над нормальным геном. Однако интересно то, что нормальный ген полностью не подавляется: доминирующий вариант заболевания менее серьезен, проявляется в пожилом возрасте и может поражать меньше органов, чем при APS-1.

Исследование, выполненное Офтедэль Б.Е. (Oftedal BE) с соавторами, было опубликовано 16 июня 2015 года в журнале Immunity.

Ссылки по теме:
Weizmann Institute of Science
University of Bergen