Установлено, что редкое наследственное аутоиммунное заболевание имеет форму, распространенную на более высоком уровне
By LabMedica International staff writers Posted on 05 Aug 2015 |
Краткий обзор, наглядно демонстрирующий роль продукта гена AIRE и его связь с группой аутоиммунных нарушений, которые, как теперь обнаружили, взаимосвязаны. Ген AIRE, который экспрессируется в редкой популяции клеток тимуса, имеет существенное значение для подготовки иммуноцитов, называемых T-клетками, которые должны различать чужеродные организмы и собственные белки организма. Обычно (верхнее изображение) AIRE работает в форме комплекса, состоящего из одинаковых нитей. Когда обе копии гена AIRE мутировали (рецессивный тип), получающийся комплекс (изображение посередине) является дисфункциональным, и пациенты страдают от тяжелых аутоиммунных нарушений. Когда встречаются определенные мутации только в одной копии (доминантный тип, верхнее изображение), функция белка может все еще быть нарушена, и у людей могут развиться аутоиммунные нарушения с разными степенями тяжести (изображение любезно предоставлено Институтом имени Вейцмана).
Упрощенное представление функциональных свойств протеина AIRE по сравнению с аутоиммунитетом в зависимости от мутаций в двух аллелях или одной аллели гена AIRE (изображение любезно предоставлено Офтедэль Б.Е.(Oftedal BE) и соавторами, июнь 2015 года, журнал Immunity).
Исследователи обнаружили, что мутации одной аллели в гене, который вызывает аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа с аутосомно-рецессивным типом наследования (autoimmune polyendocrine syndrome type-1, или APS-1), могут вызвать менее серьезное, но более распространенное заболевание. Результаты могут помочь обнаружить, диагностировать и лечить целый ряд аутоиммунных заболеваний.
Аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа, вызванный рецессивной (в двух аллелях) мутацией в гене аутоиммунного регулятора (AIRE – AutoImmune Regulator gene), ответственном за развитие данного синдрома, представляет собой совокупность медицинских проблем – от разрушительного воздействия на многочисленные ткани и органы до хронических инфекций. Согласно новому исследованию, проведенному под руководством доктора Якуба Абрэмсона (Jakub Abramson) из Института имени Вейцмана (Реховот, Израиль) и доктора Эиштайна С. Хюзбая (Eystein S. Husebye) из Бергенского университета (Берген, Норвегия), APS-1 считался чрезвычайно редким, однако в настоящее время возникает менее серьезная форма, которая поражает по крайней мере каждого 1000-го человека. Полученные ими результаты дают основание предполагать, что целый ряд аутоиммунных нарушений может быть связан с мутациями в гене AIRE.
Ген AIRE обычно предотвращает аутоиммунные атаки путем контроля подготовки иммуноцитов. AIRE экспрессируется почти исключительно в тимусе, где Т-лимфоциты проходят “начальную подготовку”, прежде чем будут выделены в кровоток с целью осуществления защиты. В тимусе AIRE функционирует в медуллярных эпителиальных клетках, которые выступают в роли “экзаменаторов”, проверяя, чтобы выделенные Т-лимфоциты не реагировали на собственные антигены. Медуллярные эпителиальные клетки тимуса создают полную геномную библиотеку экспрессируемых последовательностей собственных антигенов и тестируют Т-лимфоциты на их ответные действия; Т-лимфоциты, которые атакуют собственные антигены, уничтожаются в тимусе. AIRE регулирует экспрессию тысяч генов собственных антигенов в тимусе. В другом недавно проведенном исследовании (Nature Immunology) группа доктора Абрэмсона обнаружила, что сам AIRE регулируется SIRT1, который присутствует на исключительно высоких уровнях в медуллярных эпителиальных клетках тимуса и сохраняет AIRE активированным.
На основании существующих на данный момент научных знаний в области медицины предполагается, что клинические симптомы будут возникать, только если обе аллели AIRE не выполняют свои функции. Доктор Абрэмсон и доктор Хюзбай подвергли сомнению эту распространенную точку зрения и обнаружили, что даже мутация в одной аллели может нарушить функцию и вызвать подавление аутоиммунитета. Белки AIRE связывают друг друга, формируя активный комплекс. Определенной мутации в одной копии достаточно, чтобы разрушить функционирование всего комплекса по доминантному типу.
Исследование явилось результатом необычного клинического наблюдения в лаборатории доктора Хюзбая, где пациент имел аутоиммунный синдром, наводящий на мысль о рецессивной мутации AIRE, но, как было показано, мутация произошла только в одной аллели. Среди детей пациента те, которые оказались носителями мутации в одной аллели, также заболели аутоиммунным нарушением, но оно имело более легкую форму и не соответствовало признакам синдрома, наследуемого по аутосомно-рецессивному типу. Доктор Абрэмсон и доктор Хюзбай выдвинули гипотезу, что такие доминантные мутации AIRE могут быть частой причиной аутоиммунных нарушений. Эти две исследовательские группы выполнили лабораторные эксперименты и изучили клинические данные семей в Норвегии, Финляндии и России, которые страдали различными формами аутоиммунных реакций. Они определили, что многие из них, кто имел мутации в одной аллели AIRE, были диагностированы с различными аутоиммунными нарушениями.
“Нарушение функции AIRE по доминантному типу могло бы объяснить механизм многих аутоиммунных заболеваний”, — сказал доктор Абрэмсон. Дальнейшее исследование показало, что только мутации в определенных сайтах гена AIRE обеспечивают доминирование над нормальным геном. Однако интересно то, что нормальный ген полностью не подавляется: доминирующий вариант заболевания менее серьезен, проявляется в пожилом возрасте и может поражать меньше органов, чем при APS-1.
Исследование, выполненное Офтедэль Б.Е. (Oftedal BE) с соавторами, было опубликовано 16 июня 2015 года в журнале Immunity.
Ссылки по теме:
Weizmann Institute of Science
University of Bergen
Аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа, вызванный рецессивной (в двух аллелях) мутацией в гене аутоиммунного регулятора (AIRE – AutoImmune Regulator gene), ответственном за развитие данного синдрома, представляет собой совокупность медицинских проблем – от разрушительного воздействия на многочисленные ткани и органы до хронических инфекций. Согласно новому исследованию, проведенному под руководством доктора Якуба Абрэмсона (Jakub Abramson) из Института имени Вейцмана (Реховот, Израиль) и доктора Эиштайна С. Хюзбая (Eystein S. Husebye) из Бергенского университета (Берген, Норвегия), APS-1 считался чрезвычайно редким, однако в настоящее время возникает менее серьезная форма, которая поражает по крайней мере каждого 1000-го человека. Полученные ими результаты дают основание предполагать, что целый ряд аутоиммунных нарушений может быть связан с мутациями в гене AIRE.
Ген AIRE обычно предотвращает аутоиммунные атаки путем контроля подготовки иммуноцитов. AIRE экспрессируется почти исключительно в тимусе, где Т-лимфоциты проходят “начальную подготовку”, прежде чем будут выделены в кровоток с целью осуществления защиты. В тимусе AIRE функционирует в медуллярных эпителиальных клетках, которые выступают в роли “экзаменаторов”, проверяя, чтобы выделенные Т-лимфоциты не реагировали на собственные антигены. Медуллярные эпителиальные клетки тимуса создают полную геномную библиотеку экспрессируемых последовательностей собственных антигенов и тестируют Т-лимфоциты на их ответные действия; Т-лимфоциты, которые атакуют собственные антигены, уничтожаются в тимусе. AIRE регулирует экспрессию тысяч генов собственных антигенов в тимусе. В другом недавно проведенном исследовании (Nature Immunology) группа доктора Абрэмсона обнаружила, что сам AIRE регулируется SIRT1, который присутствует на исключительно высоких уровнях в медуллярных эпителиальных клетках тимуса и сохраняет AIRE активированным.
На основании существующих на данный момент научных знаний в области медицины предполагается, что клинические симптомы будут возникать, только если обе аллели AIRE не выполняют свои функции. Доктор Абрэмсон и доктор Хюзбай подвергли сомнению эту распространенную точку зрения и обнаружили, что даже мутация в одной аллели может нарушить функцию и вызвать подавление аутоиммунитета. Белки AIRE связывают друг друга, формируя активный комплекс. Определенной мутации в одной копии достаточно, чтобы разрушить функционирование всего комплекса по доминантному типу.
Исследование явилось результатом необычного клинического наблюдения в лаборатории доктора Хюзбая, где пациент имел аутоиммунный синдром, наводящий на мысль о рецессивной мутации AIRE, но, как было показано, мутация произошла только в одной аллели. Среди детей пациента те, которые оказались носителями мутации в одной аллели, также заболели аутоиммунным нарушением, но оно имело более легкую форму и не соответствовало признакам синдрома, наследуемого по аутосомно-рецессивному типу. Доктор Абрэмсон и доктор Хюзбай выдвинули гипотезу, что такие доминантные мутации AIRE могут быть частой причиной аутоиммунных нарушений. Эти две исследовательские группы выполнили лабораторные эксперименты и изучили клинические данные семей в Норвегии, Финляндии и России, которые страдали различными формами аутоиммунных реакций. Они определили, что многие из них, кто имел мутации в одной аллели AIRE, были диагностированы с различными аутоиммунными нарушениями.
“Нарушение функции AIRE по доминантному типу могло бы объяснить механизм многих аутоиммунных заболеваний”, — сказал доктор Абрэмсон. Дальнейшее исследование показало, что только мутации в определенных сайтах гена AIRE обеспечивают доминирование над нормальным геном. Однако интересно то, что нормальный ген полностью не подавляется: доминирующий вариант заболевания менее серьезен, проявляется в пожилом возрасте и может поражать меньше органов, чем при APS-1.
Исследование, выполненное Офтедэль Б.Е. (Oftedal BE) с соавторами, было опубликовано 16 июня 2015 года в журнале Immunity.
Ссылки по теме:
Weizmann Institute of Science
University of Bergen